Malattie ereditarie del sangue: EMA accoglie la domanda di immissione in commercio per terapia genica

ROMA  – Vertex Pharmaceuticals (Europa) e CRISPR Therapeutics(Nasdaq: CRSP) annunciano oggi che l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha accolto favorevolmente la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) per exagamglogene autotemcel (exa-cel) per il trattamento dei pazienti affetti da anemia falciforme (sickle cell disease, SCD) o da beta-talassemia dipendente dalle trasfusioni (transfusion-dependent beta thalassemia, TDT). La presentazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio è supportata dai risultati di due studi globali di Fase 3 volti a valutare exa-cel come terapia somministrata una sola volta in un’unica dose in persone affette da anemia falciforme o da beta-talassemia dipendente dalle trasfusioni.

“La decisione di EMA segna un traguardo importante che corona i nostri sforzi per rendere disponibile una nuova terapia una tantum per tutti coloro che convivono con queste patologie – ha dichiarato Nia Tatsis, Executive Vice President, Chief Regulatory and Quality Officer di Vertex – Siamo pronti a collaborare con EMA alla presentazione della domanda, la prima relativa a una terapia basata sulla tecnica CRISPR/Cas9 per una malattia genetica”.

Exa-cel ha ottenuto la designazione di Farmaco Orfano dalla Commissione Europea (CE) e di Medicinale Prioritario (Priority Medicines designation, PRIME) dall’EMA, per il trattamento della TDT e della SCD. Vertex ha inoltre presentato la domanda di licenza biologica (Biologics License Application, BLA) alla Food and Drug Administration statunitense e prevede di finalizzare la richiesta entro la fine del primo trimestre 2023.

Exagamglogene autotemcel (exa-cel)

Exa-cel, precedentemente noto come CTX001, è una terapia genica sperimentale autologa, ex vivo, condotta con la tecnica di editing genico CRISPR/Cas9, in corso di valutazione per i pazienti affetti da beta-talassemia dipendente dalle trasfusioni (transfusion-dependentthalassemia, TDT) o anemia falciforme (sickle cell disease, SCD) caratterizzate da crisi vasocclusive (Vaso-Occlusive Crisis, VOCs) ricorrenti, nell’ambito delle quali le cellule staminali ematopoietiche del paziente stesso vengono modificate per produrre livelli elevati di emoglobina fetale (emoglobina F; HbF) nei globuli rossi. L’HbF è una forma di emoglobina che trasporta l’ossigeno naturalmente presente durante lo sviluppo fetale, che viene sostituita dalla forma adulta dell’emoglobina dopo la nascita. L’aumento dell’HbFmediante exa-cel ha il potenziale per ridurre la necessità di trasfusioni per i pazienti con TDT e diminuire le crisi falciformi dolorose e debilitanti per i pazienti con SCD. I primi risultati di questi studi, ancora in corso, sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine a gennaio 2021.

CLIMB-111 e CLIMB-121

CLIMB-111 e CLIMB-SCD-121 – due studi in aperto di fase I/II/III – sono disegnati per valutare la sicurezza e l’efficacia di una singola dose di exa-cel in pazienti con TDT o SCD di età compresa tra 12 e  35 anni. L’arruolamento dei pazienti per questo studio è completato.

Il processo di Editing Genico

Le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche dei pazienti arruolati in questi studi sono raccolte dal loro sangue periferico e modificate utilizzando la tecnica CRISPR/Cas9. Le cellule modificate, exa-cel, sono, quindi, re-infuse nel paziente nell’ambito di un trapianto di cellule staminali , un processo che prevede, tra le altre cose, un trattamento con un condizionamento mieloablativo con il farmaco busulfano. I pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche potrebbero anche manifestare effetti collaterali (da lievi a gravi) non correlati alla somministrazione di exa-cel. I pazienti saranno inizialmente monitorati per determinare quando le cellule modificate inizieranno a produrre cellule ematiche mature, un processo noto come attecchimento (engraftment). Dopo l’attecchimento, i pazienti continueranno a essere monitorati per osservare l’impatto di exa-cel su diversi parametri di valutazione della malattia e sulla sicurezza.

L’anemia falciforme

L’anemia falciforme (sickle cell disease, SCD) è una malattia ereditaria del sangue che colpisce i globuli rossi, essenziali per trasportare l’ossigeno a tutti gli organi e i tessuti del corpo. La SCD provoca forti dolori, danni agli organi e si associa ad un’aspettativa di vita inferiore alla media a causa degli effetti provocati dalla deformità delle cellule del sangue. Oltre alle crisi di dolore, le persone affette da SCD presentano diverse complicazioni, tra cui ictus e anemia. Le persone con SCD presentano spesso danni alla milza, il che le espone al rischio di infezioni batteriche. Nella maggior parte dei casi, il trattamento si concentra sull’alleviamento del dolore e sulla riduzione dei danni agli organi, ed è basato su farmaci e talvolta trasfusioni di sangue mensili e frequenti visite in ospedale. L’unica cura per la SCD ad oggi è il trapianto di cellule staminali da donatore compatibile, ma questa opzione è disponibile solo per una piccola percentuale di persone affette dalla patologia e può comportare gravi rischi. La SCD richiede un trattamento a vita e si associa ad un’aspettativa di vita ridotta.

La beta-talassemia dipendente dalle trasfusioni

La beta-talassemia dipendente dalle trasfusioni (transfusion-dependent thalassemia, TDT) è una malattia ereditaria del sangue che colpisce i globuli rossi, essenziali per trasportare l’ossigeno a tutti gli organi e i tessuti dell’organismo. La mancanza di globuli rossi, nota come anemia, è la manifestazione principale della TDT. A causa dell’anemia, le persone affette da TDT possono accusare affaticamento e fiato corto, mentre i bambini possono avere problemi di crescita, ittero e problemi di alimentazione. Altre complicanze della TDT includono l’ingrossamento della milza, del fegato e/o del cuore, ossa deformate e ritardo nella pubertà. Le persone affette da TDT necessitano di regolari trasfusioni di sangue, che richiedono numerose visite in ospedale, e che possono provocare un accumulo eccessivo di ferro. La quantità e la frequenza delle trasfusioni di sangue varia da persona a persona e dipendono dalla gravità della malattia. L’unica cura per la TDT attualmente è il trapianto di cellule staminali da donatore compatibile, ma questa opzione è disponibile solo per una piccola percentuale di persone affette da TDT e può comportare gravi rischi. La TDT richiede un trattamento a vita e si associa ad un’aspettativa di vita ridotta.

La collaborazione tra Vertex e CRISPR

Nel 2015 Vertex e CRISPR Therapeutics hanno avviato una collaborazione di ricerca strategica incentrata sull’utilizzo della tecnica CRISPR/Cas9, al fine di scoprire e sviluppare potenziali nuovi trattamenti mirati alle cause genetiche alla base delle malattie umane. Exa-cel rappresenta il primo potenziale trattamento emerso dal programma di ricerca congiunto. In base ai più recenti accordi tra Vertex e CRISPR Therapeutics, Vertex è ora responsabile dello sviluppo, della produzione e della commercializzazione di exa-cel a livello globale con una suddivisione di costi e profitti con CRISPR in un rapporto di 60/40.

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